Dihloracetāts

Apraksts

Dihloracetāts tiek izmantots vēža ārstēšanā. Kā zināms, audzēja šūnās ir izjaukta normālā enerģijas vielmaiņa, ko dzīvais organisms uzņem no barības vielām skābekļa klātbūtnē. Audzēja šūnas ir iemācījušās izmantot cukuru bez skābekļa klātbūtnes. Tā rezultātā tās zaudē daudz no organismā pieejamās enerģijas, un vēzis uzsāk primitīvu izdzīvošanai piemērotu mehānismu. DCA spēj vismaz daļēji atjaunot normālu mitohondriju darbību.  Tā rezultātā atkal notiek normāla šūnu dabīgā bojāeja – apoptoze. DCA piemīt arī vēža šūnas atjaunojošs efekts, jeb kā saka eksperti – rediferencējoša darbība. Medicīnā tas ļauj DCA kombinēt kopā ar citām terapijas metodēm, kuras darbojas līdzīgā veidā, piemēram, diēta ar zemu ogļhidrātu daudzumu, ārstnieciskā hipertermija un citas. 

Ļoti daudzos literatūras avotos ir aprakstītas dihloracetāta pretvēža īpašības, taču tā klīniskā efektivitāte audzēju ārstēšanā nav apstiprināta, jo netiek ļauts veikt plašus klīniskos pētījumus. Kā pamatojums tam tiek minēti tādi nevēlami zāļu blakusefekti kā neirotoksicitāte un iespējama kancerogēna darbība. Tomēr, neskatoties uz iepriekšminētajiem faktiem, DCA izmantošana tiek aprakstīta arvien plašāk pēdējo gadu laikā, tāpēc ka ir radusies interese par šī medikamenta spēju izmanīt vēža šūnu metabolismu.

 DCA darbības mehānisma analīze palīdz labāk izprast un novērtēt, kāpēc tas selektīvi ir tik iedarbīgs pret vēža šūnām.  Tāpat kā veiksmīga ir arī atzīta DCA izmantošana kopā ar tradicionālājām vēža ārstēšanas metodēm – ķīmijterapiju, staru terapiju un kopā ar citiem medikamentiem, to skaitā arī bioloģiskajām vielām. DCA rekomendē izmantot kopā ar citām bioloģiski aktīvām vielām, lai veicinātu tā biopieejamību un uzsūkšanos audos. Iepriekš aprakstītie rezultāti par DCA efektivitāti veicina jaunu pētījumu veikšanu jau plašākos apmēros. Ir zināms, ka DCA piemīt spēja darboties un nomākt un iznīcināt audzēju cilmes šūnu, lai apturētu audzēja augšanu un šūnu vairošanos. Šo pētījumu dēļ turpina DCA izmantot vēža ārstēšanā. 

Iepriekš aprakstītā DCA aktivitāte ir tieši vērsta uz to, ka šis savienojums spēj izmainīt vielmaiņas īpatnības audzēja šūnās. Neskatoties uz skābekļa klātbūtni, vēža šūnas ir iemācījušās izdzīvot ņemot enerģiju no nepilnīgi notiekošas glikolīzes samazinātas mitohondriju aktivitātes dēļ. To pētnieki sauc par varburga (Warburg effect) efektu. Tā rezultātā rodas pastiprināta pienskābes produktu veidošanās (laktāti). Pārlieku lielā glikolīzes aktivitāte veidojoties laktātiem audzēja tuvumā rada metabolo acidozi (skābas reakcijas mikrovidi). Savukārt apkārtējos audos esošie laktāti veicina vēža šūnu vairošanos un nomāc audzēja šūnu apoptozes mehānismus. To nosaka glikolīzes procesā esošie enzīmi, kuriem izdodas nomākt un kavēt to. DCA darbības mehānismā pamatā ir vielmaiņas izmainīšana audzēja šūnās  – nomācot piruvātdehidrogenāzes kināzes aktivitāti, vielmaiņa, kuras pamatā ir pastiprināta glikolīze tiek transformēta par oksidatīvo fosforilēšanos.  PDH aktivizēšana veicina piruvātu oksidēšanos mitohondrijos tādējādi radot vielmaiņas traucējumus vēža šūnās. Tā rezultātā audzējā audos rodas izteikts enerģijas deficīts. Turklāt samazinātā laktātu veidošanās mazina acidozi vēža audos, tādējādi nomācot audzēja augšanu un disemināciju.  Piruvātu ieplūšana mitohondrijos veicina citohroma C un citu apoptozi veicinošo faktoru izdalīšanos, kas būtiski samazina vēža šūnu izdzīvošanu.                                        

Klīniskai izmantošanai farmācijas kompānijas ir izstrādājušas DCA preparātus gar orālai, gan parenterālai lietošanai. Rekomendētās devas ir no 10 – 50 mg/kg diennaktī. Lietojot DCA nav norādes par tā radītiem toksiskiem blakusefektiem, kuri rada izteiktas izmaiņas asins sastāvā, aknu un nieru rādītājos, kā arī kardiotoksicitāti. Tas nozīmē, ka DCA pielietošana pacientiem ir droša. Mēdz būt reti gadījumi, kad novēro gastrointestinālus traucējumus. Visbiežāk šo preparātu lietot ierobežo klīniskajos pētījumos novērotā perifērā polineiropātija.  Lai mazinātu DCA inducētu polineiropātiju, rekomendē paralēli ievadīt antioksidantus, kā arī individuāli piemeklēt ievadāmo DCA devu, aprēķinot to uz svara kilogramiem. Šo efektu mazina arī preparāta parentāla lietošana. 

Vēža ārstēšanā bieži izmantotā stratēģija ir dažādu zāļu kombinēšana, lai panāktu pēc iespējas lielāku efektu. Tas ļauj paaugstināt efektivitāti, mazinot kopējo ievadāmo devu, kā arī novērst toksisko darbību. DCA bieži tiek kombinēta ar citām ķīmijterapijā izmantotiem preparātiem. Tās kavē arī audzēja šūnu rezistences veidošanos pret ķīmijterapijas zālēm. Piemēram plaušu vēža ārstēšanai DCA kombinē ar paclitaxel. Nereti to izmanto arī kopā ar doksorubicīnu un cisplatīnu. Šādas kombinācijas izmanto urīnpūšļa vēža un hepatocelulārās karcinomas ārstēšanā, ja ir izveidojusies rezistence.  

Perorāli nozīmētā deva ir vidēji 15 mg/kg dienā. Pēc divu nedēļu lietošana ir  pārtraukums viena nedēļa un tad var uzsākt i/v ievadīšanu ar devu 30 mg/kg  divas reizes nedēļā atšķaidot preparātu  ar 0,9% nātrija hlorīda šķidumu līdz 250 ml. 

Izmantotā literatūra:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6885244/