Mūsdienās arvien vairāk onkoloģijas centru Eiropā un ASV savā praksē izmanto siltuma terapiju jeb hipertermiju — terapeitisku sildīšanu, kas palīdz pastiprināt vēža ārstēšanas rezultātus un aktivizē organisma aizsargspējas. Šī pieeja balstās uz sen zināmu novērojumu, ka siltums būtiski ietekmē šūnu vielmaiņu un imūnreakciju.
Jau Hipokrāta laikos tika uzskatīts, ka siltums palīdz dziedēt — kā to pauž Hipokrātam piedēvētais teiciens, “uguns dziedē to, ko nespēj zāles”, kas atspoguļo seno izpratni par drudzi kā organisma dabisku aizsardzības reakciju. Šī ideja minēta Hipokrāta rakstu krājumā (Corpus Hippocraticum, 5.–4. gs. p.m.ē.) — senāko medicīnas tekstu apkopojumā, kas tiek piedēvēts Hipokrātam un viņa skolai [Horsman & Overgaard, 2007; Repasky, Evans & Dewhirst, 2013].
Kas ir hipertermija?
Hipertermija nozīmē mērķtiecīgu audu un šūnu uzsildīšanu līdz aptuveni 38,5–43 °C, izmantojot īpašas medicīniskās iekārtas, kas ļauj precīzi kontrolēt temperatūru un tās iedarbības laiku. Atšķirībā no dabīga drudža, kas rodas infekcijas vai iekaisuma rezultātā, medicīniskajā hipertermijā siltums tiek radīts kontrolēti, lokalizēti un terapeitiskos nolūkos, lai panāktu labvēlīgas fizioloģiskas un imūnoloģiskas izmaiņas [Zschaeck & Beck, 2022].
Tiek izšķirti trīs galvenie hipertermijas veidi, atkarībā no sildīšanas apjoma un terapeitiskā mērķa [Zschaeck & Beck, 2022]:
1. Lokālā (vietējā) hipertermija – tiek sildīts tikai audzējs vai tā tiešie apkārtējie audi, izmantojot radiofrekvences, mikroviļņu vai infrasarkano starojumu.
2. Reģionālā hipertermija – aptver lielāku ķermeņa reģionu (piemēram, iegurni vai krūškurvi) un bieži tiek kombinēta ar ķīmijterapiju, lai uzlabotu zāļu iekļūšanu audos.
3. Visa ķermeņa jeb pilna ķermeņa hipertermija – viegla visa organisma uzsildīšana līdz drudža līmenim (~39 °C), kas stimulē imūnsistēmu un uzlabo audu perfūziju.
Hipertermiju parasti izmanto kombinācijā ar ķīmijterapiju, staru terapiju vai imūnterapiju, lai pastiprinātu šo ārstēšanas metožu efektivitāti un samazinātu audzēja pretestību [Horsman & Overgaard, 2007].
Kā siltums iedarbojas uz audzēju un ķermeni
Kā tad siltums var palīdzēt organismam cīnīties ar audzēju?
Pētījumi liecina, ka hipertermija labvēlīgi ietekmē audzēja vidi, uzlabojot asinsriti, vielmaiņu un imūnās šūnas darbību:
- Uzlabota asinsrite un skābekļa piegāde audzējam.
Audzēja audos bieži ir nepietiekama asinsrite un skābekļa trūkums (hipoksija), kas padara vēža šūnas izturīgākas pret staru un zāļu terapiju. Sildot audzēju līdz 39–41 °C, paplašinās asinsvadi, uzlabojas mikrocirkulācija, un audi tiek labāk apgādāti ar skābekli [Repasky et al., 2013].
Roswell Park Cancer Institute, ASV pierādīja, ka pēc aptuveni 60 minūtēm drudža līmeņa sildīšanas audzēja audos paaugstināts skābekļa līmenis saglabājas līdz 24 stundām, kas ievērojami pastiprina staru terapijas efektivitāti. Līdzīgu fizioloģisku efektu, uzlabotu perfūziju un labāku terapijas panesamību novēroja arī Zschaeck un Beck (Charité Universitätsmedizin Berlin) pacientiem ar galvas un kakla audzējiem [Zschaeck & Beck, 2022].
Siltums arī pazemina audzēja iekšējo spiedienu un uzlabo zāļu nokļūšanu audos, kas būtiski palielina ķīmijterapijas efektivitāti [Repasky et al., 2013].
- Imūnsistēmas aktivizēšana
Mērens ķermeņa temperatūras pieaugums (39–40 °C) aktivizē imūnsistēmu. Šajā laikā šūnas sāk izdalīt tā sauktos siltuma šoka proteīnus — īpašas aizsargvielas, kas brīdina imūnšūnas par bojātām vai audzēja šūnām un palīdz tām tās atpazīt un iznīcināt [Skitzki, Repasky & Evans, 2009].
Siltuma izraisītās izmaiņas uzlabo imūnreakciju vairākos veidos:
Aktivizējas dabīgās killeršūnas (NK šūnas), kas tieši iznīcina vēža šūnas;
Pastiprinās dendritisko šūnu spēja prezentēt audzēja antigēnus T-limfocītiem;
T-šūnas kļūst kustīgākas un labāk iekļūst audzējā, jo palielinās asinsvadu caurlaidība [Repasky et al., 2013].
Pētījumi liecina, ka pat neliels ķermeņa temperatūras pieaugums ievērojami palielina CD8⁺ T šūnu jeb citotoksisko limfocītu aktivitāti un spēju iekļūt audzējā, tādējādi pastiprinot imūnsistēmas reakciju pret vēža šūnām [Skitzki et al., 2009].
Tādēļ hipertermiju var uzskatīt par dabisku imūnterapijas pastiprinātāju.
- Vēža šūnu jutības palielināšana pret staru un zāļu terapiju
Siltuma ietekmē vēža šūnas zaudē spēju efektīvi salabot bojāto DNS, tādēļ tās kļūst jutīgākas pret starojumu un citotoksiskajām zālēm [Horsman & Overgaard, 2007].
Apvienojot hipertermiju ar staru terapiju (temperatūrā 41–43 °C), iespējams panākt spēcīgāku audzēja šūnu bojājumu, nepalielinot starojuma devu un tādējādi samazinot blakusparādību risku.
Klīniskie pētījumi ar pacientiem, kuriem diagnosticēts krūts, urīnpūšļa vai mīksto audu sarkomas vēzis, apliecina, ka šāda kombinētā terapija uzlabo lokālu audzēja kontroli un samazina recidīvu iespējamību [Horsman & Overgaard, 2007].
Klīniskie ieguvumi pacientiem
- Ilgāka dzīvildze
Pētījumā par pacientiem ar mīksto audu sarkomu, kuri saņēma reģionālo hipertermiju kopā ar ķīmijterapiju, 5 gadu izdzīvošana palielinājās no 51 % līdz 63 %, bet 10 gadu izdzīvošana — no 43 % līdz 53 % (HR 0,73; p = 0,04) [Issels et al., 2010].
Plaša metaanalīze, kas apvienoja vairāk nekā 20 pētījumus, apstiprināja, ka siltuma pievienošana staru vai ķīmijterapijai uzlabo gan lokālo audzēja kontroli, gan kopējo izdzīvošanu [Horsman & Overgaard, 2007]. - Labāka dzīves kvalitāte
Pacienti pēc hipertermijas terapijas bieži jūtas enerģiskāki, ar mazāku nogurumu, vieglāku elpošanu un labāku miegu.
Šo efektu skaidro uzlabota asinsrite, skābekļa piegāde un imūnsistēmas līdzsvarošana [Zschaeck & Beck, 2022].
Vieglas visa ķermeņa hipertermijas kursi (38,5–40,5 °C) ir droši un uzlabo pacienta vispārējo labsajūtu, nepalielinot ķīmijterapijas toksicitāti [Zschaeck & Beck, 2022]. - Mazāks audzēja recidīvu risks
Siltums palīdz iznīcināt hipoksiskas audzēja šūnas, kuras parasti izdzīvo pēc terapijas. Tādējādi tiek samazināts recidīva risks un uzlabota lokālā kontrole [Horsman & Overgaard, 2007].
Drošība un panesamība
Vieglas drudža līmeņa hipertermijas procedūras (temperatūrā līdz 40,5 °C) tiek uzskatītas par drošām un labi panesamām, ja tās veic kvalificēts medicīnas personāls [Zschaeck & Beck, 2022].
Pacientiem parasti novēro siltuma sajūtu, svīšanu vai vieglu nogurumu, kas ir īslaicīgi un fizioloģiski normāli simptomi. Smagākas reakcijas ir ļoti retas un visbiežāk saistītas ar jau esošiem sirds vai nieru darbības traucējumiem. Lai arī hipertermija ir droša un labi panesama terapija, tomēr pastāv situācijas, kad to nevajadzētu uzsākt bez ārsta atļaujas. Tā nav piemērota pacientiem ar smagām sirds un asinsvadu slimībām, nieru vai aknu mazspēju, kā arī grūtniecības, akūtu infekciju vai drudža gadījumā. Piesardzība nepieciešama arī cilvēkiem ar elektroniskiem implantiem vai metāla protēzēm, jo tie var reaģēt uz elektromagnētisko lauku.
Pirms terapijas uzsākšanas ir obligāti jākonsultējas ar ārstu, lai pārliecinātos par drošību un piemērotību konkrētajam pacientam.
Santa Monica klīnikā hipertermijas procedūras tiek veiktas pieredzējušu speciālistu uzraudzībā, nodrošinot individuālu un drošu pieeju katram pacientam.
Kopsavilkums
Hipertermija ir zinātniski pamatota un droša papildterapija, kas:
uzlabo audzēja apasiņošanu un skābekļa piegādi [Repasky et al., 2013];
aktivizē imūnsistēmu un veicina audzēja šūnu atpazīšanu [Skitzki et al., 2009];
padara vēža šūnas jutīgākas pret staru un ķīmijterapiju [Horsman & Overgaard, 2007];
uzlabo dzīves kvalitāti un dzīvildzi [Issels et al., 2010; Zschaeck & Beck, 2022].
Atsauces
Zschaeck, S. and Beck, M. (2022). Whole-Body Hyperthermia in Oncology: Renaissance in the Immunotherapy Era? Water-filtered Infrared A (wIRA) Irradiation: From Research to Clinical Settings, [tiešsaistē] pp.107–115. doi:https://doi.org/10.1007/978-3-030-92880-3_8.
Repasky, E.A., Evans, S.S. and Dewhirst, M.W. (2013). Temperature Matters! And Why it Should Matter to Tumor Immunologists. Cancer immunology research, [tiešsaistē] 1(4), pp.210–216. doi:https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-13-0118.
Skitzki, J.J., Repasky, E.A. and Evans, S.S. (2009). Hyperthermia as an immunotherapy strategy for cancer. Current opinion in investigational drugs (London, England : 2000), [tiešsaistē] 10(6), p.550. Pieejams: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2828267/
Horsman, M.R. and Overgaard, J. (2007). Hyperthermia: a Potent Enhancer of Radiotherapy. Clinical Oncology, 19(6), pp.418–426. doi:https://doi.org/10.1016/j.clon.2007.03.015.
Issels, R.D., Lindner, L.H., Verweij, J., Wust, P., Reichardt, P., Schem, B.-C., Abdel-Rahman, S., Daugaard, S., Salat, C., Wendtner, C.-M., Vujaskovic, Z., Wessalowski, R., Jauch, K.-W., Dürr, H.R., Ploner, F., Baur-Melnyk, A., Mansmann, U., Hiddemann, W., Blay, J.-Y. and Hohenberger, P. (2010). Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma: a randomised phase 3 multicentre study. The Lancet Oncology, [tiešsasitē] 11(6), pp.561–570. doi:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(10)70071-1.