Dikloroatsetaat

Kirjeldus

Dikloroatsetaati kasutatakse vähi raviks. Teadaolevalt on kasvajarakkudes häiritud normaalne energiavahetus, mida elusorganism saab toitainetest hapniku juuresolekul. Kasvajarakud on õppinud kasutama suhkrut hapniku puudumisel. Selle tulemusena kaotavad nad suure osa keha olemasolevast energiast ja vähk käivitab primitiivse ellujäämismehhanismi. DCA suudab vähemalt osaliselt taastada normaalse mitokondriaalse funktsiooni. Selle tulemusena toimub taas normaalne loomulik rakkude surm – apoptoos. DCA-l on ka vähirakkudele taastav toime ehk, nagu eksperdid ütlevad, taasdiferentseeriv toime. Meditsiinis võimaldab see kombineerida DCA-d teiste sarnaselt toimivate ravimeetoditega, nagu madala süsivesikute sisaldusega dieet, terapeutiline hüpertermia ja teised.

Dikloroatsetaadi vähivastaseid omadusi on kirjeldatud paljudes kirjandusallikates, kuid selle kliinilist efektiivsust kasvajate ravis ei ole kinnitatud, kuna ulatuslikud kliinilised uuringud ei ole lubatud. Selle põhjenduseks on toodud ravimite soovimatud kõrvalmõjud, nagu neurotoksilisus ja võimalik kantserogeenne toime. Vaatamata ülaltoodud faktidele on DCA kasutamist viimastel aastatel siiski laiemalt kirjeldatud, kuna tuntakse huvi selle ravimi võime vastu mõjutada vähirakkude metabolismi.

DCA toimemehhanismi analüüs aitab paremini mõista ja hinnata, miks see on vähirakkude vastu nii selektiivselt tõhus. Edukaks on tunnistatud ka DCA kasutamist koos traditsiooniliste vähiravimeetoditega – keemiaravi, kiiritusravi ja koos teiste ravimitega, sh bioloogiliste ainetega. DCA-d soovitatakse kasutada koos teiste bioloogiliselt aktiivsete ainetega, et soodustada selle biosaadavust ja kudedesse imendumist. Ülalkirjeldatud tulemused DCA tõhususe kohta julgustavad uusi uuringuid suuremas ulatuses. DCA-l on teadaolevalt võime toimida ning kasvaja tüvirakke maha suruda ja tappa, et peatada kasvaja kasvu ja rakkude proliferatsiooni. Nende uuringute tõttu kasutatakse DCA-d jätkuvalt vähiravis.

Eespool kirjeldatud DCA aktiivsus viitab otseselt asjaolule, et see ühend on võimeline muutma kasvajarakkude metaboolseid omadusi. Vaatamata hapniku olemasolule on vähirakud õppinud ellu jääma, saades energiat mittetäielikust glükolüüsist, mis on tingitud mitokondriaalse aktiivsuse vähenemisest. Teadlased nimetavad seda Warburgi efektiks. Selle tulemusena suureneb piimhappeproduktide (laktaadi) moodustumine. Laktaatide tekkest tingitud glükolüüsi liigne aktiivsus kasvaja läheduses põhjustab metaboolset atsidoosi (happereaktsiooni mikrokeskkond). Teisest küljest soodustavad ümbritsevates kudedes olevad laktaadid vähirakkude vohamist ja pärsivad kasvajarakkude apoptoosi mehhanisme. Selle määravad glükolüüsi protsessis osalevad ensüümid, mis suudavad seda alla suruda ja pärssida. DCA toimemehhanism põhineb ainevahetuse muutmisel kasvajarakkudes – püruvaatdehüdrogenaasi kinaasi aktiivsust alla surudes muundub suurenenud glükolüüsil põhinev metabolism oksüdatiivseks fosforüülimiseks. PDH aktiveerimine soodustab püruvaadi oksüdatsiooni mitokondrites, põhjustades seeläbi vähirakkudes metaboolseid häireid. Selle tulemusena tekib kasvaja kudedes väljendunud energiapuudus. Lisaks vähendab laktaadi tootmise vähenemine atsidoosi vähikoes, pärssides seeläbi kasvaja kasvu ja levikut. Püruvaadi sissevool mitokondritesse soodustab tsütokroom C ja teiste apoptoosi soodustavate tegurite vabanemist, mis vähendavad oluliselt vähirakkude ellujäämist.

Kliiniliseks kasutamiseks on farmaatsiaettevõtted välja töötanud DCA preparaadid nii suukaudseks kui ka parenteraalseks kasutamiseks. Soovitatavad annused on 10–50 mg/kg päevas. DCA kasutamisel puuduvad viited selle põhjustatud toksiliste kõrvalmõjude kohta, mis põhjustavad väljendunud muutusi vere koostises, maksa- ja neerunäitajates ning kardiotoksilisuses. See tähendab, et DCA kasutamine patsientidele on ohutu. Seedetrakti häired on harvad. Kõige sagedamini piirab selle preparaadi kasutamist kliinilistes uuringutes täheldatud perifeerne polüneuropaatia. DCA-st põhjustatud polüneuropaatia vähendamiseks on soovitatav paralleelselt manustada antioksüdante, samuti kohandada manustatavat DCA annust individuaalselt, arvutades seda kehakaalu kilogrammi kohta. Seda toimet vähendab ka preparaadi parenteraalne kasutamine.

Levinud strateegia vähiravis on kombineerida erinevaid ravimeid, et saavutada võimalikult suur efekt. See võimaldab suurendada efektiivsust, vähendades kogu manustatavat annust, samuti vältida toksilist toimet. DCA-d kombineeritakse sageli teiste keemiaravis kasutatavate ravimitega. Samuti pärsivad nad kasvajarakkude resistentsuse teket keemiaravi ravimite suhtes. Näiteks DCA-d kombineeritakse paklitakseeliga kopsuvähi raviks. Seda kasutatakse sageli ka koos doksorubitsiini ja tsisplatiiniga. Selliseid kombinatsioone kasutatakse põievähi ja hepatotsellulaarse kartsinoomi ravis, kui on tekkinud resistentsus.

Keskmine suukaudne annus on 15 mg/kg päevas. Pärast kahenädalast kasutamist tehakse nädalane paus ja seejärel võib i/v manustamist alustada annusega 30 mg/kg kaks korda nädalas prep lahjendades.

Kasutatud kirjandus:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6885244/